1910年，回国，先后任杭州热带病研究所（今浙江省医学科学院，已合并组建杭州医学院）所长、浙江两级师范学堂校医、浙江省立医学专科学校教务长，并当选浙江咨议局咨议；同年创办浙江病院，自任副院长兼内科医师。

1911年，投身辛亥革命；武昌起义后，代表浙江赴武昌，出席各省都督代表会议，12月14日，在南京举办的各省都督府代表联合会全体代表会议上，被选为临时议长；12月25日，在上海迎接并陪同从海外归来的孙中山赴南京出任临时大总统，当时有“医生议长，产生医生总统”一说。

1912年，中华民国成立，出任浙江都督府民政司佥事；同年10月，受政府委托，在北京创办中国第一所国立西医学校国立北京医学专门学校（今北京大学医学部、西安交通大学医学部前身）；10月26日，教育部正式颁发木制印章。

1912年10月—1915年12月，任国立北京医学专门学校校长。

1915年8月，汤尔和等人发起成立中华民国医药学会。

1916年8月—1922年4月，再度任国立北京医学专门学校校长。

1920年，奉派赴欧洲考察医学；同年11月，被国民政府任命为接收东北委员。

1922年初，回北京后，辞去了校长职务，潜心医学研究；同年7月，任教育部次长；7月29日，因主张由关税值百抽五的数额中拨款29万元充作教育经费一案未被国务会议通过而辞职；同年9月，“好人政府”在吴佩孚的支持下成立，出任总理的王宠惠请汤尔和出任教育总长，但由于直系军阀的不容，“好人政府”只存在七十二天就垮台了。

1923年，日本关东大地震后，出任中国红十字会慰问使者赴日。

1925年，孙中山病危时，与汪精卫发生中西医辩论，在《晨报》上发表《关于孙中山病状的疑问》，认为“中医要讲医理那是完全站不住的”；汪精卫则写《答汤尔和先生》，站在中医学的立场上为中医张目。

1926年10月，任内务部总长。

1927年，改任财政部总长兼盐务署督办；1月12日，北京顾维钧内阁成立，出任财政总长；2月28日，因直系在与奉军作战中失败，与直系有关的汤尔和等总长先后辞职。

1929年3月，再次赴日本留学，后获日本东京帝国大学医学博士学位。

1930年后，历任国民革命军东北边防军司令长官公署参议、东北政务委员会委员。

1933年，为国民政府行政院驻北平政务整理委员会委员，参与与日本谈判并签订《塘沽协定》。

1935年，被日本指定为冀察政务委员会委员。

1937年，卢沟桥事变爆发时，汤尔和正在日本，闻讯赶回北平；同年10月，日本扶植并筹建统一的华北伪政权，任筹备处成员；12月14日，伪中华民国临时政府在北平成立，汤尔和出任议政委员长兼教育部总长，经常以对外代表的资格发表宣言，接见新闻记者谈论时政问题，主要负责奴化教育，处处秉承日本帝国主义的意旨行事。

1940年3月，汪伪国民政府在南京成立，北平伪临时政府改称华北政务委员会，汤尔和任常委兼教育总署督办，当时已患肺癌卧床不起，署务由伪教育总署署长方宗鳌代理；同年11月8日，因肺癌病死于北平。

汤尔和倡导人体解剖，组织学术团体，推动医政改革；1916年，受教育部的委托，联合中华医药学会、博医会、江苏教育会共同审定医学名词。

汤尔和撰写和翻译了大量学术著作，其中包括《组织学》《局部解剖学》《胎生学》《诊断学》《近世妇人病学》《解剖学提纲》《自然与人类学概论》《生物学精义》等医学和医学哲学专著三十余部。

1912年11月24日，汤尔和向教育部呈文请求公布由他起草的《解剖条例》，然而由于封建势力的禁锢，解剖在当时尚无先例，初次呈请未获批准；汤尔和反复请求，经一年多的努力，中华民国政府于1913年11月以内务部51号令的形式公布了《解剖条例》，从此，中国有了第一部由政府颁布的为医学研究之目的的解剖法令。

由于汤尔和的努力，中国医学校得以打破旧俗，开设人体解剖学课程：1914年汤尔和领导国立北京医学专门学校设立解剖教室，开设解剖课程。

汤尔和重视医学基础理论的研究，在他任职期间，每年都会派出毕业生赴德国留学，学习医学基础学科的知识，此举壮大了师资队伍，培养了大批专家，也为学校重视基础医学教学和研究的传统奠定了基础。

汤尔和祖父为官，但秉性刚正清廉，并没有留下多少家产，父母在他三岁时先后病逝，承其姑父为嗣。

表弟：魏易，与林纾合作翻译《黑奴吁天录》。

1905年，汤尔和与妻子结婚，夫人同为音乐教师，性情直爽，生活俭朴。

“九一八”以后，尔和家时有日人影佐、梅津、本壮者流之踪迹，而尔和卒沾伪职以迄于死。其居伪职时，出入警跸，所经通衢，行者止，以待其过。死后，二子即争遗产而相恶焉，然闻其女阿燕者，尝不直其行。余与尔和同学，又有金兰之盟，晚岁竟异趣，以不能匡救为憾。（汤尔和年轻时好友马叙伦《汤尔和晚节不终》评）

汤尔和办医兴医，严谨务实，作风稳健，勇于进取，为中国的医学高等教育事业作出了杰出贡献，对中国现代医学事业的起步与发展不遗余力，卓有建树。（北京大学医学部评）

汤尔和切痛指摘时弊，重建文教正统，不仅是一位学者，一位大政治家，而且是一位非常的硕德者。汤先生一生中治学与为政相伴，其参与政事的期间差不多也仍是医师的态度，所谓视民如伤，力图救护，若是办学则三十余年来与医学不曾脱离，中国现在仅有的一点医药新学问的基础，可以说全是由汤先生建筑下来的。我常想人类最高的文化无疑的是医学，因为人类最高的道德思想是仁，而医学乃是唯一的救人的学术。汤先生一生行事彻头彻尾是一个医家态度，即此可知其伟大之所在了。（中国现代作家、文化汉奸周作人评）

轩歧方术固难穷，博学能文誉望隆。大道道人参化育，上医医国建勋功。含杯共赏西湖月，挥扇同吟北海风。一夜长星痛零落，幽明何隔两心通。（作家、“东亚文化协议会”文学部评议员盐谷温挽诗评）

其识见则高迈卓拔，其人格复当代稀见。廉洁清直，足以师表一世，实为万人所敬仰。（“东亚文化协议会”副会长平贺让评）

1941年4月11日至16日，“东亚文化协议会”各专门部分别在东京京都两市开会，并于东京召开理事会，趁“华方评议员多数来日出席”，“爰籍时机，成斯盛举”，以共同追缅于在北京病殁的前会长汤尔和；4月14日午后五时，悼会在东京一桥区（即今千代田区神保町一带）的学士会馆举行；全体敬礼后，分别由“协议会”副会长平贺让、华北教育督办周作人致辞，接着，中泽弘光描绘的汤尔和肖像被赠呈给故人遗属，汤之子汤器代表遗族表示：“敬当视作家宝，传之子孙，永志荣誉。”待上述议程结束后，“全体共进晚餐，及膳进茶果”。席间，平贺副会长起立，“指明邀请与故人生前关系最深之东亚文化协议会医学部评议员森岛库太氏，及长与又郎氏分别对故人之伟德致追忆谈”。

出席悼会者，除了“协议会”华日双方全体评议员之外，还有来自兴亚院、“华北政务委员会教育总署”、伪“国立北京大学文学院”等机构代表，包括故人公子和儿媳在内，共计八十三人（其中，中方代表二十五人），规格之高，可谓备极哀荣。中日两国生前同僚友好对故人的盖棺，赞誉之隆，有如对古今之完人。

1942年，北京亚东书局出版传记《汤尔和先生》，作者“幼松”（汤尔和之子汤器），周作人作序。

1917年，在汤尔和的力荐下，刚从德国回国履职的蔡元培聘请陈独秀出任北京大学文科学长，将《新青年》杂志带入北大。1919年3月26日夜，陈独秀遭到旧势力攻击，蔡元培召集北京大学相关人员在汤尔和家开会，汤尔和极力渲染陈独秀“私德太坏”，又有多人附和，迫使陈独秀离开北京大学。

汤尔和攻击陈独秀16年后，胡适阅读了汤尔和的日记后，对“以小报所记，道路所传”的“无稽之谈”极为不满，在10天的时间里，三次致信汤尔和，明确表示不相信那些谣言，认为那是“外人借私行攻击陈独秀，明明是攻击北大新思潮的几个领袖的一种手段”，责怪汤尔和“不察”。

汤尔和与鲁迅早年曾同期留学，做过朋友，在鲁迅日记中也记载，两人经常通信、赠书，相互探访，鲁迅曾到医校汤尔和处“读碑，乞方”；1922年初汤尔和从欧洲回国后，两人中断了联系，汤尔和参政后，他们之间在政治思想上出现了尖锐的分歧。

1925年五卅惨案发生后，汤尔和在《晨报》的“时论”栏发表了《不善导的忠告》一文，其中颇多污蔑群众、取媚帝国主义的谬论，鲁迅在《补白》一文中予以冷嘲。1928年6月6日，鲁迅闻知张作霖被日军炸死后，在致章廷谦的信中说：“老帅中弹，汤尔和又变‘孤哀子’了。”当时盛传汤尔和与张学良拜把兄弟，成为张作霖的义子，“大帅”既死，所以鲁迅讥讽他变成了“孤哀子”。

1929年，汤尔和留学日本，当年社会上谣传鲁迅“嫌疑被捕，刑讯无供”，汤尔和误以为真，致信蔡元培、王宠惠呼吁营救，表示“政治上日规，不宜再有文字狱，使迂儒悲恸”，称鲁迅为“近代小说名家，不可太得”，并请求“代为营救，宥其十死”。

汤尔和与马叙伦是年轻时候的同学，当时，他们俩和另一位同学模仿刘关张桃园三结义的样子，拜了把兄弟，马叙伦和汤尔和三十多年来，关系很融洽；抗日战争爆发后，马叙伦收到已经任职伪华北临时政府教育总长的汤尔和的信，在信中，汤尔和请马叙伦到北京大学当校长，马叙伦冷冷地说：“我是为了坚持抗日救国才离开北大的。现在又怎么能够到敌人刺刀下去混饭吃？我是绝对不去的。”从此，马叙伦与当汉奸的汤尔和一刀两断。不久，汤尔和死了。马叙伦写了《汤尔和晚节不终》的文章，对这位过去的老朋友，做了深刻的批判。

汤尔和曾在万寿山东边耶律楚材墓前刻诗，1951年汤诗刻石被拆除，胡文辉评价道：“汤尔和之吊耶律楚材，亦其自吊也。”